Transtornos do Neurodesenvolvimento: a eficácia do uso de modelos animais

Você conhece alguma criança com o Transtorno de Déficit de Atenção com Hiperatividade, popularmente conhecido como TDAH? Talvez já tenha tido contato, ou de repente ouviu falar que o “fulano” está no Espectro Autista? Quem sabe já teceu pensamentos ou palavras acerca de pessoas diagnosticadas com Esquizofrenia?

O TDAH, os Transtornos do Espectro Autista (TEA) e a Esquizofrenia são alguns exemplos dos chamados Transtornos do Neurodesenvolvimento. Podemos citar ainda os Transtornos do Espectro Alcoólico Fetal (TEAF), a Síndrome Alcoólica Fetal (SAF), Transtornos Motores, Transtornos de Tique, e muitos outros.

Normalmente o diagnóstico destes transtornos é realizado por um médico e se caracteriza por um conjunto de sinais e sintomas que, frequentemente, estão vinculados a outros prejuízos decorrentes do neurodesenvolvimento, as chamadas “comorbidades”. Por exemplo, é bastante comum indivíduos com TEAF apresentarem também TDAH; ou crianças com TEA mostrarem déficits intelectuais relacionados à interação social. Os primeiros sinais de que alguma coisa parece estar desviando da normalidade observada em “crianças típicas” costumam ser percebidos por familiares próximos ou professores. Mediante tais observações, é importante procurar ajuda profissional o mais rápido possível, possibilitando iniciar intervenções específicas para os prejuízos observados. Profissionais de diversas áreas podem ser requisitados e, frequentemente, se faz necessário uma equipe multiprofissional (médicas, psicólogas, fonoaudiólogas, psicopedagogas...). 

Independente de existir ou não um diagnóstico, na presença de déficits em qualquer área do desenvolvimento, a intervenção deve iniciar o mais cedo quanto possível. Isso permite intervir em janelas específicas do desenvolvimento neurológico, garantindo um melhor prognóstico e consequentemente, maior qualidade de vida ao indivíduo e seu círculo social.

Muitas vezes as possíveis causas para o surgimento destes transtornos não é investigada.  Sabe-se que em muitos casos existe forte carga genética, no entanto, grande parcela destes transtornos se relaciona com influências ambientais no período pré e perinatal. Grande parte destes prejuízos pode ser amenizada, ou evitada, com mudanças ambientais e comportamentais durante a fase intrauterina, bem como nos primeiros anos de vida. Um exemplo de transtorno que pode ser totalmente evitado é o TEAF, onde basta a gestante não consumir bebidas alcoólicas durante a gestação e amamentação.

Os períodos críticos do desenvolvimento se referem às janelas temporais que marcam o início e a finalização de cada estrutura do organismo. Por exemplo, em humanos, braços e pernas iniciam o desenvolvimento no começo da quinta semana de gestação e, ao final da oitava semana estas estruturas já estão completamente formadas. Ao analisar o desenvolvimento do Sistema Nervoso Central (SNC), observamos que essa janela temporal é consideravelmente maior, iniciando na metade da terceira semana de gravidez, seguindo durante toda a gestação e continuando por longo período de vida pós-natal.

O neurodesenvolvimento é composto por diferentes etapas, dentre as quais está o surgimento e fechamento do tubo neural (estrutura inicial que dará origem a todo o SNC); a proliferação, diferenciação e migração neuronal; processos de mielinização (capa de gordura que envolve os prolongamentos axonais), sinaptogênese (formação de sinapses que estabelecem a “conversa” entre os neurônios) e apoptose (morte celular programada). Sim, parece estranho, mas algumas células precisam morrer para o desenvolvimento normal. Todas essas etapas são finamente reguladas e envolvem uma ampla gama de sinais químicos “orquestrando” o processo. Alterações derivadas de influências negativas do ambiente, como exemplo o uso de substâncias químicas (drogas, medicamentos, etc.), além de estresses psicológicos no início da vida, podem resultar em algum tipo de transtorno. Os prejuízos vão depender de muitos fatores, tais como dieta materna, uso de substâncias, genética, o período da gestação em que houve a influência negativa, e outros.

Neste momento você deve estar se perguntando: Ok! Já deu para compreender que muitos danos podem ser resultantes de alterações nas etapas do desenvolvimento, mas como será que as pesquisas nessa área são feitas? Será que mulheres gestantes e seus bebês são expostos às substâncias tóxicas e estresses psicológicos com intenção de avaliar os resultados ao longo da vida? Por mais absurdo que possa parecer, estudos semelhantes já ocorreram em meados do século passado! No entanto, na atualidade, com certeza isso está fora de cogitação.  Para esse tipo de estudo, costumam ser utilizados modelos animais, principalmente roedores (ratos e camundongos). Importante ressaltar que toda pesquisa utilizando animais precisa ser aprovada por um comitê de ética para uso de animais experimentais e que todos os cuidados necessários que possibilitem o bem estar destes animais são realizados.

Certo! Mas você só pode estar brincando que é possível comparar os estágios do neurodesenvolvimento humano em roedores? Isso não parece fazer sentido! Posso garantir que sim, é possível! Quando pensamos em gestação, costumamos definir em tempos cronológicos (dias, semanas, meses). Mas quando falamos de desenvolvimento, é correto tratar como fases, ou estágios maturacionais, os quais estão presentes em todas as espécies e variam nos marcos temporais, conforme o grupo animal.

A gestação humana típica ocorre ao longo de 9 meses. Em ratos e camundongos esse período gestacional é muito menor, em torno de 20 dias. No entanto, ao se falar de neurodesenvolvimento, é possível mimetizar de forma bastante fidedigna, todos os estágios que ocorrem no desenvolvimento do SNC em humanos. Como você pode observar na Figura 1, os eventos que ocorrem nos primeiros 10 dias da gestação em roedores equivalem aos 3 primeiros meses da gestação em humanos. Os últimos 10 dias da gestação em roedores correspondem ao segundo trimestre de gestação humana. Já os processos que ocorrem nos últimos 3 meses da gestação em humanos, podem ser mimetizados de forma equivalente nos primeiros 10 dias do período pós-natal em roedores. Como exemplo, no dia embrionário 7 (E7) em roedores, está completa a fase de gastrulação (organização das camadas celulares iniciais) e inicia-se a neurogênese (formação de neurônios). Estes mesmos eventos ocorrem em embriões humanos no final de terceira semana de gestação. No E15 de roedores já temos os neurônios corticais organizados em camadas, equivalente à semana 14 da gestação humana. Já os dias pós-natais 7 a 10 em roedores, correspondem as semanas 36 a 40 em humanos (final da gestação), onde temos o pico de gliogênese (formação de células da glia).

Figura 1. Períodos equivalentes do neurodesenvolvimento em roedores e humanos. DG, dia gestacional. DPN, dia pós-natal. Fonte: Patten et al., 2014; The alcohol pharmacology education partnership, 2018.

Esses conhecimentos permitiram avanços importantes nos estudos em neurodesenvolvimento, trazendo à luz muitos mecanismos envolvidos em cada Transtorno do Neurodesenvolvimento. Permitindo o avanço na criação de intervenções farmacológicas e não farmacológicas que, posteriormente, podem ser translacionadas e aplicadas em humanos acometidos por estes transtornos. Neste sentido, é possível melhorar a qualidade de vida do indivíduo e seus familiares, bem como agregar benefícios a sociedade como um todo.

REFERÊNCIAS

Bianco, C.D.; Brocardo, P.S. Modelos animais de exposição ao álcool durante o desenvolvimento: uma revisão sistemática da literatura. Trabalho de Conclusão de Curso. Centro de Ciências Biológicas, Universidade Federal de Santa Catarina, Florianópolis, 2017. Disponível em:  https://repositorio.ufsc.br/handle/123456789/176843?show=full. Acesso em: 25 maio 2020.

Patten, A.R.; Fontaine, C.J.; Christie, B.R. A comparison of the different animal models of fetal alcohol spectrum disorders and their use in studyind complex behaviors. Frontiers in Pediatrics, v. 2, p. 1-19, 2014.

The alcohol pharmacology education partnership: when can alcohol damage the fetus? 2018. Disponível em: https://preventionconversation.org/2018/05/22/the-alcohol-pharmacology-education-partnership-when-can-alcohol-damage-the-fetus/. Acesso em: 26 Maio 2020.

Sharon et al. The Central Nervous System and the Gut Microbiome. Cell 167, November 3, 2016.